导读
乙型肝炎病毒（HBV）感染是导致肝硬化和肝癌等慢性肝病的主要原因。据估计，目前我国全人群乙型肝炎表面抗原（HBsAg）流行率为5%~6%，慢性HBV感染者约7000万例，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者2000万~3000万例。尽管HBV相关疾病所致的医疗负担很重，CHB的治疗方法也不断发展，但大多数HBV感染者对自身感染状况知晓率仍较低，导致部分患者就医时已经进展到疾病晚期。
因此CHB的早期筛查、诊断及后续的关怀管理是防治的关键环节。
一、检测
（一）检测对象
建议在不涉及入托、入学、入职的健康体格检查或医疗活动中，在保护隐私的前提下，对未进行乙型肝炎免疫的儿童以及18岁以上成人积极进行HBsAg和乙型肝炎表面抗体（抗-HBs）检测，以达到早期诊断、早期治疗、降低疾病危害的目的。
（二）检测方法
1. HBV血清学检测：目前为HBV感染的首选检测方法。HBV血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、乙型肝炎e抗原（HBeAg）、乙型肝炎e抗体（抗-HBe）、乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）和抗-HBc IgM。临床意义见表1、2。
表1 HBV血清学标志物的临床意义
表2 HBV血清学标志物临床意义组合分析
2. HBV DNA定量检测：主要用于判断HBV复制水平，用于抗病毒治疗适应证的选择和疗效判断。HBV DNA定量多采用实时定量聚合酶链反应法，其检测下限值因不同生产厂商的试剂而异。
3. 生物化学检查：包括丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）、血清胆红素、外周血常规检测、甲胎蛋白（AFP）等。
4. 肝纤维化无创性诊断检查：主要介绍3种方法，AST和血小板比率指数（APRI）、肝纤
维化4因子指数（FIB-4）和瞬时弹性成像（TE），其中APRI评分、FIB-4 简单易行，可在社区开展并用于肝纤维化的评估，TE因受到设备限制，适合大型医院进行检查。
5. 影像学检查：主要目的是监测慢性HBV感染的临床疾病进展，包括了解有无肝硬化及门脉高压征象、发现肝占位病变并鉴别其性质，尤其是监测和诊断肝细胞癌（HCC），肝癌首次确诊时的大小和预后密切相关，定期复查腹部超声是最为有效筛查早期肝癌的手段。建议没有肝硬化的CHB人群每6个月复查1次，有肝硬化的CHB患者每3个月1次。超声造影能更好地鉴别占位性质。
（三）检测策略
建议对未进行乙型肝炎免疫的儿童以及既往未进行HBV相关检查的18岁以上人群在健康体检或临床就诊时进行HBsAg和抗-HBs检测，如HBsAg阳性，提示存在HBV感染，再进一步检查HBeAg、抗-HBe、抗-HBc、抗-HBc IgM、HBV DNA、肝功能和腹部超声。检测策略见图1。
图1 HBV检测策略
注：a不适用于已确诊的HBV感染或慢性乙型肝炎急性发作或重型肝炎表现者
二、诊断
根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，临床上可将慢性HBV感染分为以下几种：
1.慢性HBV携带状态：又称HBeAg阳性慢性HBV感染。多为年龄较轻的处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者，1年内连续随访3次，每次至少间隔3个月，均显示血清ALT和AST在正常范围，HBV DNA通常处于高水平（>2×107 IU/ml），血清HBsAg较高（通常>1×104 IU/ml），肝组织学检查无明显炎症坏死或纤维化。
2.HBeAg阳性CHB：患者处于免疫清除期。血清HBsAg阳性，HBeAg阳性，HBV DNA阳性（通常>2×104 IU/ml），ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有明显炎症坏死和/或纤维化。
3.非活动性HBsAg携带状态：又称HBeAg阴性慢性HBV感染。为免疫控制期，血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA<2×103 IU/ml，HBsAg<1×103 IU/ml，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT和AST均在正常范围。影像检查无肝硬化征象，肝组织学检查显示组织学活动指数（HAI）评分<4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。
4.HBeAg阴性CHB：为再活动期。血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，HBV DNA阳性（通常≥2×103 IU/ml），ALT持续或反复异常，或肝组织学有肝炎病变。
5.隐匿性HBV感染（OBI）：其定义为血清HBsAg阴性，但血清和/或肝组织中HBV DNA 阳性。除HBV DNA阳性外，80%患者可有血清抗-HBs、抗-HBe 和/或抗-HBc阳性，称为血清学阳性OBI；1%~20%的OBI患者的血清学标志物均为阴性，称为血清学阴性OBI。诊断主要通过HBV DNA检测，尤其对抗-HBc持续阳性者。其发生机制尚不完全明确。
6.乙型肝炎肝硬化：乙型肝炎肝硬化的诊断符合下列（1）和（2）者为病理学诊断，符合（1）和（3）者为临床诊断。
（1）病史及血液检查有HBV现症感染（HBsAg阳性），或有明确的慢性HBV感染史（既往HBsAg阳性>6个月，目前HBsAg阴性、抗-HBc阳性）且除外其他病因者。
（2）肝脏活组织检查病理学符合肝硬化表现。
（3）符合以下5项中的2项及以上者，并排除非肝硬化性门静脉高压者：
①影像学检查显示肝硬化和/或门脉高压征象。
②内镜检查显示食管胃底静脉曲张。
③肝脏TE测定显示肝脏硬度符合肝硬化。
④血生物化学检查显示白蛋白水平降低（<35 g/L）和/或凝血酶原时间延长（较对照延长>3s）。
⑤外周血常规检查显示血小板计数<100×109/L等。
临床上常根据是否曾出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血和肝性脑病等严重并发症，将肝硬化分为代偿期及失代偿期。代偿期肝硬化指影像学、生物化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等症状或严重并发症者。失代偿期肝硬化指患者可以出现过食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症之一者。
三、治疗
（一）治疗目标
最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善生命质量和延长生存时间。
（二）抗病毒治疗的适应证
抗病毒治疗目前主要依据血清HBV DNA、ALT水平和肝脏疾病严重程度，同时需结合年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险，决定是否需要启动抗病毒治疗。
1. 血清HBV DNA阳性的CHB患者：若ALT持续异常（>1倍 ULN）且排除其他原因导致的ALT升高，均应考虑开始抗病毒治疗。
导致ALT升高的其他原因包括：其他病原体感染、药物性肝损伤、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、全身系统性疾病累及肝脏等其他因素。同时也应排除应用保肝降酶药物后ALT暂时性正常。
2. 肝硬化：代偿期肝硬化者，无论ALT和HBeAg状态，只要HBV DNA可检测到，均建议积极抗病毒治疗。对失代偿期肝硬化者，只要HBsAg阳性者，均建议抗病毒治疗。
3. 血清HBV DNA阳性、ALT正常者有以下情形之一者，疾病进展风险较大，建议抗病毒治疗：
（1）肝组织学存在明显的肝脏炎症（G2级及以上）或肝纤维化（S2级及以上）。
（2）ALT持续正常（每3个月检查1次，持续12个月），有肝硬化或肝癌家族史且年龄>30岁者。
（3）ALT持续正常（每3个月检查1次，持续12个月），无肝硬化或肝癌家族史，年龄>30 岁者，建议行无创肝纤维化检查或肝组织学检查，存在明显肝脏炎症或纤维化者。
（4）ALT持续正常（每3个月检查1次，持续12个月），有HBV相关的肝外表现者（肾小球肾炎、血管炎、结节性多动脉炎、周围神经病变等）。
（三）治疗前对CHB患者的初步评估
1. 对肝病严重度的评估包括病史、体格检查（是否存在肝脏肿大和脾脏肿大）和实验室检查（ALT、AST、碱性磷酸酶、白蛋白、总胆红素、全血细胞计数）和腹部超声。
2.对肝脏相关症状进行详细问诊，根据人血白蛋白水平和凝血酶原时间或国际标准化比值（INR）对肝脏的合成功能进行评估。根据HBV DNA定量对病毒复制水平进行评估。
3. 对其他合并症的评估：包括合并HIV、HCV或丁型肝炎病毒（HDV）、糖耐量受损、血脂异常、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、铁过载以及药物、毒素导致的肝损伤，对所有肝硬化患者应进行HCC筛查，并了解HCC家族史和用药史。
4. 考虑到国内偏远地区的检测条件及药物配备问题，如无HBV DNA、肝纤维化无创检查等条件，对于慢性HBV感染患者，如肝功能持续异常，合并肝炎症状者，也可考虑核苷（酸）类似物（NAs）治疗。
（四）准备治疗之前，应给患者提供咨询建议
包括详细解释治疗收益和可能出现的不良反应、治疗过程中和停药治疗后的随访监测时间间隔和检查项目，长期治疗的必要性、治疗依从性对于疗效和降低耐药风险的重要性，以及突然停止治疗可能引起病毒及生化学反弹或慢加急性肝衰竭，以及长期治疗监测的费用等。
（五）抗病毒治疗的药物
1.NAs药物的疗效与安全性：恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦为首选的NAs药物，可强效抑制病毒复制，改善肝脏炎症，安全性较好，总体的耐药率发生较低，长期应用可显著减低肝硬化并发症和HCC的发生率，减低肝脏相关和全因死亡率。
NAs总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全（服用阿德福韦酯或富马酸替诺福韦酯）、低磷性骨病（服用阿德福韦酯或富马酸替诺福韦酯）、肌炎或横纹肌溶解（服用替比夫定或拉米夫定）、乳酸酸中毒等（服用恩替卡韦和替比夫定），应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史，对肾功能进行评估，以减少风险。治疗中根据病情需要，定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶（CK）等，必要时可检测血磷、乳酸和肾小管功能，若出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者，应及时调整抗病毒方案，并给予积极的相应治疗干预。
2.NAs的选择：初始患者应首选强效低耐药药物（恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦）治疗。经治或正在使用其他药物治疗的患者，建议换用强效低耐药药物，以进一步降低耐药风险。应用阿德福韦酯治疗患者，建议换用恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦；应用拉米夫定或替比夫定患者，建议换用富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦或恩替卡韦；曾有拉米夫定或替比夫定耐药者，换用富马酸替诺福韦酯或富马酸丙酚替诺福韦；曾有阿德福韦酯耐药者则换用恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦；联合阿德福韦酯和拉米夫定、替比夫定患者，可以换用富马酸替诺福韦酯或富马酸丙酚替诺福韦。
3. 干扰素-α治疗：我国已批准聚乙二醇干扰素（Peg-IFN-α）和普通干扰素（IFN-α）用于治疗慢性乙型肝炎，前者仅需1周注射1次。由于干扰素的治疗较复杂，建议专科治疗和管理。
（六）停止治疗的时机
1.长期NAs治疗：对于CHB肝硬化患者，推荐长期应用恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦抗病毒治疗。
2.停止治疗：建议与专科医生共同讨论后慎重决定，并和患者制定停药后长期严密随访计划。
3.再治疗：停止应用NAs治疗后，可能复发，如果有再活动的迹象（HBsAg或HBeAg转为阳性，ALT水平升高或HBV DNA再次转为阳性），推荐再治疗。
以上内容摘自：慢性乙型肝炎基层诊疗指南(实践版·2020)[J]. 中华全科医师杂志, 2021, 20(03):281-289.
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